Šnečí jed pomohl vytvořit rychle působící miniinzulín

Na základě údajů o jedu dravých kuželovitých plžů vyvinuli vědci miniaturní verzi inzulinu, která funguje několikrát rychleji než lidský. Tohoto efektu je dosaženo díky tomu, že miniinzulin není schopen tvořit komplexy několika molekul. Vědci poznamenávají, že sloučenina by mohla tvořit základ nových léků na snížení hladiny glukózy v krvi.

Lidský inzulín a jeho analogy jsou široce používány při léčbě diabetes mellitus. Tyto látky však mají vážnou nevýhodu - tendenci vytvářet komplexy dvou nebo šesti molekul. Po injekci pod kůži se rozkládají na monomery až po 15-30 minutách, což zpomaluje účinek injekce.

Při hledání analogů, které dokážou rychle snížit hladinu glukózy v krvi, se odborníci obrátili na neobvyklý zdroj - dravé mořské plže z čeledi kuželovitých (Conidae). Tito měkkýši loví ryby a bezobratlé pomocí jedu vstřikovaného přes upravené zuby raduly. Kuželový jed je složitý chemický koktejl, jehož složení se liší druh od druhu. Například v conus geographus (Conus geographus) zahrnuje rychle působící inzulínové varianty, které způsobují, že oběť zažije prudký pokles hladiny cukru v krvi a hypoglykemický šok.

Vědci pod vedením Dannyho Hong-Chieha Chowa z University of Utah pečlivě studovali inzulín z jedu čípků. Před několika lety členové týmu prokázali, že jedna z těchto molekul, Con-Ins-G1, se dokáže vázat na lidský inzulínový receptor. Tato verze inzulínu je kratší než lidský inzulín a netvoří dimery a hexamery, což mu umožňuje působit mnohem rychleji. Bohužel tato sloučenina působí na lidské receptory 20-30krát slabší než běžný inzulín.

V nové fázi se vědci rozhodli spojit nejlepší vlastnosti Con-Ins-G1 a lidského inzulínu v jedné molekule. K tomu rekonstruovali strukturu inzulínového kužele a jeho interakci s receptorem pomocí krystalografie a kryoelektronové mikroskopie.

Ukázalo se, že neschopnost Con-Ins-G1 tvořit dimery a hexamery je spojena s absencí zbytku na C-konci B-řetězce. V lidském inzulínu obsahuje oktapeptid kritický pro interakci s receptorem. U čípků je však jeho nedostatek kompenzován aminokyselinovými zbytky TyrB20 a TyrB15, z nichž první je důležitější.

Na základě získaných dat autoři vyvinuli malou hybridní molekulu, kterou nazvali miniinzulín. Stejně jako Con-Ins-G1 má aminokyselinový zbytek TyrB20 a výrazně zkrácený řetězec B. Miniinzulín navíc nese aminokyselinové zbytky HisA8, GluB10 a ArgA9, které zesilují interakci s receptorem.

Experimenty ve zkumavce a na myších ukázaly, že tato molekula se váže na inzulínový receptor stejně účinně jako lidský inzulín. Zároveň netvoří komplexy, což mu umožňuje působit téměř okamžitě. Jak autoři poznamenávají, miniinzulin je nejkratší molekula svého druhu, která má funkce inzulinu.

Skromná velikost nejen poskytuje miniinzulínu rychlost, ale také usnadňuje jeho syntézu. Díky tomu je hlavním kandidátem na lék nové generace pro regulaci krevní glukózy.

Nedávno vědci vyvinuli komplex inzulínu a kationtového polymeru, který je schopen uvolnit správné množství tohoto hormonu v závislosti na aktuální hladině glukózy v krvi. Pokusy na diabetických myších a prasatech ukázaly, že jediná injekce této suspenze poskytuje normální hladinu glukózy v krvi mnohem déle než běžný inzulín

Sergej Kolenov
https://nplus1.en/